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Cap. 5. Dalla associazione alla causalitàOBIETTIVO:
illustrare un altro esempio di associazione non causale
verificare l'effetto di un fattore di confondimento (counfounder) sull'interpretazione di un presunto rapporto causa-effetto.
Abbandoniamo per un attimo la scienza veterinaria per illustrare un ipotetico studio epidemiologico eseguito sull'uomo; l'esempio è particolarmente interessante in quanto, oltre a essere altamente dimostrativo, considera una malattia dell'uomo frequente nei paesi progrediti (
l'infarto miocardico), e due presunti fattori causali legati ad abitudini molto diffuse: l'assunzione di caffè e il fumo di sigaretta.
Immaginiamo che lo studio sia stato eseguito su una 
popolazione costituita da individui di sesso maschile di
età compresa fra 39 e 59 anni. La popolazione è stata così definita in quanto comprende soggetti più "a rischio" per la patologia considerata. Lo scopo dello studio è quello di verificare se il consumo di caffè può essere ritenuto un determinante dell'infarto alle coronarie.
Per lo studio è stato reclutato un campione di 2600 persone, di cui 1300 erano forti bevitori di caffè e 1300 invece non consumavano questa bevanda. Definiamo i primi "C+" e i secondi "C-". Tutte le persone all'inizio dello studio erano in salute. Esse sono state seguite per 8 anni (periodo di "follow-up"), registrando i casi di infarto avvenuti nei due gruppi. Il disegno dello studio è illustrato nello schema che segue.
Come si vedrà in una 
unità successiva, un disegno dello studio di questo tipo è tipico dei cosiddetti "studi prospettivi", detti anche "studi di coorte".
Alla fine dello studio, risulteranno noti i dati rappresentati dai punti interrogativi nello schema precedente. Ovviamente i valori che useremo sono fittizi, e sono stati scelti allo scopo di rendere l'esempio didatticamente più semplice.
Tali valori sono riassunti nella Tabella 1, da cui puoi subito notare come nel campione si siano complessivamente verificati, nel periodo considerato, 295 casi di infarto su 2600 individui. Quindi la proporzione di individui colpiti è 295/2600 = 0.113 = 11.3%. In una prossima unità verrà spiegato come questa proporzione rappresenti una delle più importanti misure di frequenza delle malattie. Per ora basta dire che essa è detta "incidenza" e che non è una pura e semplice proporzione, ma un tasso, in quanto prende in considerazione la variabile nel tempo (il periodo di osservazione di 8 anni).
I dati in Tabella 1 dimostrano che l'incidenza nei bevitori di caffè (C+) è nettamente superiore rispetto ai non-bevitori (C-):
Incidenza nei C+ = 215/1300 = 0.165 = 16.5%
Incidenza nei C- = 80/1300 = 0.061 = 6.1%
Per verificare che la suddetta differenza non sia da attribuire al caso, devi sottoporre i dati a un test statistico. Come già hai appreso in precedenza, il test da utilizzare per confrontare due proporzioni è il test chi-quadrato.
Se sul tuo computer è installato MS Excel o un programma compatibile, puoi verificarlo tu stesso trascrivendo gli appropriati valori nelle celle a sfondo verde azzurre del foglio di calcolo 
.
Se non hai installato MS Excel, puoi vedere la schermata che si ottiene).
Il valore del chi-quadrato ottenuto è molto elevato (69.7); a ciò corrisponde una probabilità estremamente bassa (P<0.0001) che la differenza fra i due gruppi sia dovuta al caso. Quindi, tale differenza è "statisticamente significativa".
Pertanto, puoi concludere che esiste una associazione statistica positiva tra incidenza di infarto e assunzione di caffè (per inciso, ricordati che le associazioni possono essere anche «negative», come quando il fattore provoca una riduzione della frequenza dell'effetto considerato). Nell'esempio che stai esaminando, hai rilevato una associazione "positiva": in parole povere: "più caffè si beve, più probabile è essere colpiti da infarto".
A questo punto però può sorgere il dubbio che la differenza osservata non sia dovuta al caffè, ma a qualche altro elemento legato al consumo di caffè e non tenuto in considerazione nello studio. Ad esempio, si può supporre ragionevolmente che i C+ conducano una vita più sregolata e stressante rispetto ai C-, e che siano anche più dediti al vizio del fumo. Già: il fumo di sigaretta è notoriamente un determinante di infarto, e in questo studio esso potrebbe aver rappresentato quello che viene detto un "confondente" (in inglese: confounder) o "fattore di confondimento".
Il confondimento è una situazione in cui un fattore (o una combinazione di fattori) diverso da quello in studio è responsabile, almeno in parte, dell'associazione che abbiamo osservato. Quando è presente un fattore di confondimento, i dati grezzi mostrano un quadro sbagliato della correlazione tra causa ed effetto.
Vediamo adesso se, nel nostro campione, il fattore «fumo» è associato all'infarto. A questo scopo, attraverso le schede anamnestiche dei 2600 individui studiati, risaliamo allo stato di fumatore-sì (F+) o fumatore-no (F-) di ciascuno. Poi tabuliamo i dati delle due nuove sottopopolazioni (F+ e F-) riguardo all'insorgenza di infarto. Con un linguaggio più propriamente epidemiologico potremmo dire: stratifichiamo la popolazione in base al fattore fumo.
Otteniamo i dati della Tabella 2:
L'incidenza negli F+ è molto superiore rispetto all'incidenza negli F- :
Incidenza negli F+ = 220/1100 = 0.20 = 20%
Incidenza negli F- = 75/1500 = 0.05 = 5%
Anche in questo caso, il test chi-quadrato (ormai puoi eseguirlo da solo!) dimostra che la differenza fra la frequenza di infarto nei fumatori e la frequenza di infarto nei non fumatori è statisticamente significativa (P<0.0001), e quindi non può essere attribuita al caso.
A questo punto siamo di fronte a un dilemma::
Per isolare l'effetto dell'assunzione di caffè da quella del fumo, è necessario approfondire l'analisi, calcolando i tassi di incidenza per ambedue le variabili.
Attraverso un supplemento di anamnesi, ci procuriamo i dati necessari per stratificare in base al fattore fumo ed al fattore caffè. In pratica ci serve sapere quanti erano i fumatori e bevitori di caffè, quanti erano i non fumatori e bevitori di caffè ecc. ecc. Con questi dati costruiamo la Tabella 3.
Notare che i dati in Tabella 3 sono conformi a quelli delle tabelle 1 e 2, cosa che può essere facilmente verificata calcolando, ad esempio: il totale dei bevitori di caffè 1085+215 = 1300; il totale dei non-bevitori di caffè 80+1220 = 1300; l'incidenza nei fumatori [(20+200)/1100)]= 0.20; l'incidenza nei bevitori di caffè [(215/1300 = 0.165)]; ecc..
I dati della Tabella 3 forniscono nuove, importanti informazioni. Proviamo a controllare come varia l'incidenza nei C+ e nei C- tenendo fissa la variabile fumo:
Nei fumatori:
Incidenza in F+C+ = 200/(200+800) = 0.20
Incidenza in F+C- = 20/(20+80) = 0.20
Nei non-fumatori
Incidenza in F-C+ = 15/(15+285) = 0.05
Incidenza in F-C- = 60/(60+1140) = 0.05
Verifichiamo ora come varia l'incidenza negli F+ e F- tenendo fissa la variabile caffè:
Nei bevitori:
Incidenza in C+F+ = 200/(20+800) = 0.20
Incidenza in C+F- = 15/(15+285) = 0.05
Nei non-bevitori
Incidenza in C-F+ = 20/(20+80) = 0.20
Incidenza in C-F- = 60/(60+1140) = 0.05
Come vedi, l'associazione fra infarto e consumo di caffè non è reale, ma è mediata dal fumo di sigaretta. La variabile-fumo ha agito come fattore di confondimento perché non era distribuita uniformemente all'interno dei due gruppi C+ e C- (guarda i due sottostanti diagrammi a torta) e inoltre era in grado di influenzare l'effetto studiato (l'infarto). Se essa fosse stata distribuita uniformemente, l'effetto di confondimento non avrebbe potuto essere evidenziato. In sostanza, l'eccesso di casi di infarto riscontrato nei C+ è dovuto alla più alta proporzione di fumatori in questo stesso gruppo rispetto al gruppo C-.
UNA QUESTIONE DI TERMINOLOGIA.
Con la locuzione «indicatore di rischio» si indica soltanto l'esistenza di una associazione statistica, non necessariamente causale.
La locuzione «fattore di rischio» è riservata invece a quel fattore che si ritiene sia riconducibile a una delle cause della malattia. In altre parole, un fattore di rischio può essere assimilato a un determinante di malattia. Nota che un fattore di rischio non è né una causa necessaria né una causa sufficiente di malattia.
Nell'esempio, il fumo è un fattore di rischio mentre il caffè è un indicatore di rischio.
L'argomento trattato in questa unità è concettualmente molto vicino a quanto si dirà nell'unità "Standardizzazione delle misure" (Capitolo 10: Misure di frequenza delle malattie).
AFTER HOURS: Fattori di rischio o indicatori di rischio? · (1) · (2) · (3)·
NELLA PROSSIMA UNITÀ:
comincia un Capitolo che è una logica continuazione del precedente, e che si intitola «L'approccio epidemiologico alle cause di malattia». In particolare, nell'unità che segue vengono illustrati i postulati di Koch, importanti dal punto di vista storico e parzialmente validi ancora oggi, dopo oltre 120 anni.
