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6. L'approccio epidemiologico alle cause di malattiaOBIETTIVO:
apprendere il significato e l'utilizzo di alcuni rapporti comunemente utilizzati per misurare la forza di una associazione.
La misura (o quantificazione) di una associazione rappresenta uno fra i passi più importanti da compiere nell'indagine sulle cause delle malattie oppure nella valutazione degli effetti di un trattamento terapeutico o di una azione di prevenzione od ancora, più in generale, nell'investigazione su un qualsiasi rapporto causa-effetto. Questo aspetto è già stato trattato in una 
precedente unità. Inoltre, nell'intero capitolo precedente («Dalla associazione alla causalità») sono state illustrate le basi razionali e qualche metodo per valutare la significatività statistica di una associazione.
Ora è venuto il momento di prendere in considerazione un paio di sistemi utili per quantificare una associazione. Parlando in generale, nel procedimento di valutazione dell'esistenza di una associazione sono in gioco due variabili:
Come già visto, l'esistenza di una associazione può essere accertata attraverso studi retrospettivi (o studi caso-controllo) o studi prospettivi (o studi di coorte). Negli studi retrospettivi si confronta la frequenza di esposizione nei malati («casi») con quella nei non-malati ((«controlli»). Negli studi prospettivi si confronta la frequenza di malattia negli esposti con quella nei non-esposti:
Il termine "esposto" viene usato per motivi storici e talvolta impropriamente: infatti, la variabile indipendente può essere anche un fattore interno all'ospite, e in tal caso non avrebbe senso parlare di "esposizione". Allora, vale la pena di chiarire che, nel linguaggio epidemiologico per "esposizione" si intende la presenza di qualsiasi variabile che, in linea di ipotesi, può causare un certo effetto.
Esposizione = presenza di un fattore che può (ipoteticamente) causare un certo effetto
Ora vediamo come si fa a quantificare l'associazione eventualmente riscontrata, ossia a quantificare il rischio cui sono soggetti gli animali esposti.
Il procedimento è diverso a seconda che si tratti di uno studio retrospettivo oppure di uno studio prospettivo. Se lo studio è retrospettivo si calcola l'odds ratio, se lo studio è prospettivo si calcola il rischio relativo.
Proseguiamo l'esempio dell'unità precedente riguardante l'associazione fra obesità e urolitiasi del cane, ricordando che in uno studio retrospettivo si inizia selezionando i casi e i controlli e poi andando ad accertare quanti fra i casi (e quanti fra i controlli) sono stati esposti alla presunta causa. Lo studio ha fornito i seguenti risultati:
Il metodo da utilizzare per la misurazione dell'associazione in uno studio retrospettivo è il calcolo del cosiddetto «odds ratio (OR)» o «rapporto degli odd» o «rapporto incrociato».
Per comprendere questa misura, occorre introdurre il concetto di "odds" (termine che non ha un corrispondente in italiano; può essere reso con "probabilità a favore"). Gli odds sono rappresentati dal il rapporto fra il numero di volte in cui l'evento si verifica (o si è verificato) e il numero di volte in cui l'evento non si verifica ( o si è verificato).
Gli odds si utilizzano nel mondo delle scommesse, perché consentono allo scommettitore di calcolare facilmente la somma da incassare in caso di vittoria.
Ad esempio, la vittoria della nazionale italiana di calcio nella semifinale Italia-Francia ai mondiali del 1998 era data dai bookmakers a 4:1 "a sfavore". Questo equivale a dire che, su una scala da 1 a 5, le probabilità di sconfitta (p) dell'Italia erano considerate 4 volte più alte di quelle di una sua vittoria (1-p), e quindi la vittoria dell'Italia sarebbe stata pagata 4 volte la cifra scommessa [per i curiosi: vinse la Francia 4-3 ai rigori].
Ovviamente, gli odds si possono trasformare in probabilità: secondo i bookmakers, l'Italia aveva 1 probabilità su 5 (p=0.2) di vincere e 4 probabilità su 5 di perdere (p=0.8). Nota che (p di perdere) = (1-p di vincere) e viceversa.
L'"odds ratio" si calcola attraverso i semplici rapporti (odds) fra le frequenze osservate e non attraverso le 
proporzioni. Nel nostro esempio sulla urolitiasi del cane, calcoliamo gli odds (ricordati: odds = p a favore / p contro) di esposizione nel gruppo dei casi e gli odds di esposizione nel gruppo dei controlli, e poi ne facciamo il rapporto.
Notare che si utilizzano i semplici rapporti tra le frequenze osservate (a/c, b/d) e non le proporzioni (a/a+c e b/b+d). Notare anche che, applicando le proprietà delle frazioni, l'odds ratio può venire più facilmente calcolato attraverso i prodotti delle celle incrociate della tabella (a*d e b*c); perciò viene anche detto, in italiano, "rapporto incrociato".
Ritorniamo all'esempio dell'obesità-urolitiasi e calcoliamo l'odds ratio (per tua comodità, i dati dello studio sono riprodotti nella tabella qui sotto).
In termini matematici, non è importante se l'OR viene calcolato come (a/c)/(b/d) oppure come (a/b)/(c/d), perché in entrambi i casi si ottiene lo stesso rapporto incrociato: ad/bc. Tuttavia, in termini razionali non ha senso usare la seconda formula. Infatti in uno studio retrospettivo, il rapporto a/b (così come il rapporto c/d), non dipende dalla malattia né dall'esposizione, ma bensì soltanto dallo sperimentatore stesso che ha avuto libertà di reclutare un numero di casi e di controlli a suo piacimento.
A questo punto, sorge la domanda: qual è il significato del valore ottenuto? Ossia: come si interpreta l'OR?
poiché l'interpretazione è identica a quella del rischio relativo, è necessario pazientare un poco... la risposta verrà data nella parte finale di questa stessa unità.
Diversamente da uno studio retrospettivo, uno studio prospettivo inizia suddividendo la popolazione in esposti e non esposti e poi osservando nel tempo quanti fra gli esposti (e quanti fra i non-esposti) si ammalano.
Supponiamo di intraprendere un nuovo studio per verificare se esiste una associazione fra allevamento dei vitelli in ricoveri chiusi (esposizione, o variabile indipendente) e la comparsa di polmonite (variabile dipendente). A questo scopo effettuiamo uno studio prospettivo, seguendo nel tempo gruppi di vitelli allevati al chiuso oppure all'aperto e contando i casi di polmonite che si verificano nei due gruppi.
Alla fine dello studio i risultati ottenuti [dati fittizi] vengono tabulati nella «solita» tabella di contingenza:
Questa volta si tratta di uno studio prospettivo, e quindi si può calcolare il «rischio relativo (RR)», denominato in inglese «risk ratio» ossia rapporto fra i rischi. Infatti, il rischio relativo è il rapporto fra il rischio nel gruppo degli esposti e il rischio nel gruppo dei non esposti. Forse è più efficace e più precisa la seguente definizione: il rischio relativo è il rapporto tra l'incidenza negli esposti e l'incidenza nei non esposti (dove «incidenza» significa proporzione di nuovi casi; l'incidenza e altre misure di frequenza verranno trattate successivamente).
In base a quest'ultima definizione si comprende perché il rischio relativo viene detto anche rapporto di incidenza.
Pertanto il calcolo del RR si sviluppa come segue:
Utilizzando i dati dello studio sulla polmonite dei vitelli (riprodotti nella tabella qui sotto), abbiamo:
L'interpretazione è identica sia che si tratti di valori di OR che di valori di RR. Dapprima occorre sottolineare entrambi possono assumere valori teorici compresi fra 0 e +infinito.
È intuitivo che un valore =1 indica assenza di associazione tra malattia ed esposizione, in quanto testimonia che:
oppure
Un valore <1 indica una associazione negativa (cioè il fattore può proteggere dalla malattia) mentre un rapporto >1 indica l'esistenza di una associazione positiva (il fattore può causare la malattia). Più i valori si discostano da 1, in un senso o nell'altro, più l'associazione è forte.
Ricordati però che, prima di dichiarare l'esistenza di un rapporto causa-effetto tra l'esposizione e la malattia, devi eseguire un test di significatività statistica (per escludere che la differenza sia dovuta al caso) e poi devi verificare i criteri di causalità.
A rigore, l'odds ratio non è una autentica misura del rischio in quanto si riferisce alla probabilità di avere già una malattia, mentre nel termine "rischio" è implicita l'idea di un evento che si verificherà in futuro. Tuttavia, se si suppone che la durata media della malattia negli esposti sia simile a quella nei non-esposti (e che la malattia non influenzi lo stato di esposizione), allora l'odds ratio rappresenta una buona misura del rischio relativo.
In sintesi, l'interpretazione dell'odds ratio o del rischio relativo viene effettuata in base allo schema che segue:
In base al suddetto schema di interpretazione, l'associazione obesità-urolitiasi del cane (OR=2.19) dell'esempio precedente è da classificare poco più che modesta. L'associazione fra allevamento al chiuso dei vitelli e polmonite (RR=3.93) è da ritenere discreta.
Un altro importante indice di una associazione, da utilizzare negli studi prospettivi, è il rischio attribuibile (RA), che indica la quantità di rischio supplementare da ascrivere al fattore considerato. Esso corrisponde alla differenza fra (incidenza negli esposti) e (incidenza nei non esposti); pertanto, rappresenta la quota di malati tra gli esposti che potrebbe essere evitata se venisse completamente rimosso il fattore di rischio in esame.
Nell'esempio dei vitelli con polmonite, RA=0.38. Ciò indica che rimuovendo il fattore "cattiva ventilazione" ci si aspetta di osservare una diminuzione del 38% dell'incidenza della malattia (ammesso che tale fattore sia l'unico responsabile della polmonite).
Attenzione a non confondere il rischio relativo con il rischio attribuibile. Le due misure hanno scopi diversi. Infatti, il RR costituisce misura della forza della associazione tra il fattore di malattia e la malattia medesima, ed è un indice utilissimo sulla strada della dimostrazione che il fattore è causa della malattia.
Il RA rappresenta invece una misura dell'impatto che il fattore in esame ha sulla popolazione in studio.
Foglio di calcolo per Microsoft Excel® per il calcolo dell'odds ratio e del rischio relativo.
NELLA PROSSIMA UNITÀ:
viene illustrato per sommi capi il procedimento logico e statistico da seguire quando si voglia dimostrare l'esistenza di una correlazione dose-effetto. In altre parole, verrà giustificata una asserzione di buon senso, secondo la quale "tanto più intensa è una causa, tanto più intenso è l'effetto".
